| ? | ||||||||||||
|
||||||||||||
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
| 購買進口儀器、試劑和耗材——就在始于2001年的畢特博生物 www.outdobattery.cn |
賓夕法尼亞大學的 Carl H. June教授是CAR-T領域公認的“大牛”。在最新一期的Nature中，他帶領團隊發表了一項重磅成果：一名接受CAR-T療法治療的慢性淋巴細胞白血病患者已5年無癌（cancer free）。更重要的是，研究發現，CAR-T療法發揮抗癌作用所需的最小劑量僅為1個細胞！ 圖片來源：Nature（doi:10.1038/s41586-018-0178-z） 這篇題為“Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells”的論文報告稱，一名在2013年接受CAR-T療法治療的慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）患者因為一個特殊的CAR-T細胞及其大量增殖產生的“后代”獲得了緩解，且在之后的5年里，患者一直保持著“無癌”的狀態。此外，目前CAR-T細胞依然存在于患者的免疫系統中。 Carl H. June教授 Carl H. June教授與賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的J. Joseph Melenhorst博士是該論文的共同通訊作者。 This graphic shows how CAR-T therapy works. Credit: UT Southwestern Medical Center 01 特殊病例：獲得緩解已5年 作為革命性癌癥免疫療法的關鍵代表，CAR-T療法已經在血液學腫瘤中表現出了驚人的治療效果。簡單來說，這類療法是從患者體內分離出T細胞，在體外對T細胞進行改造，為其裝上能夠特異性識別癌細胞的“導航”——嵌合抗原受體（CAR）后（也就是插入CAR基因，使T細胞表達嵌合抗原受體），再將這類“改裝后的CAR-T細胞”進行擴增，回輸到患者體內，發揮特異的抗癌作用。 2017年，美國FDA已先后批準CAR-T療法用于治療某些急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）以及特定類型的非霍奇金淋巴瘤。不過，雖然80%接受CAR-T細胞療法（Kymriah）治療的晚期ALL患者能夠產生顯著的響應，但在臨床試驗中，只有26%的晚期CLL患者對這類療法有反應。 通常，用CAR-T療法治療的CLL患者需要連續接受3次注射，CAR-T細胞的劑量不斷增加（從10%到30%再到60%），以控制細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS，一種與CAR-T療法有關的常見副作用，包括不同程度的流感樣癥狀、發燒、惡心、肌肉疼痛，嚴重時需要ICU級的護理）。 該研究中報告的這名患者，先接受了2次注射（10%和30%的劑量）；然而，這2次注射后，患者最初并沒有對CAR-T療法做出響應；直到第50天，患者出現了CRS，這表明CAR-T細胞是活躍的，且可能具有抗腫瘤效應。成像分析顯示，患者的腫瘤已經變小了，因此，醫生們決定給患者進行第3次注射（最后60%的劑量）。令人振奮的是，之后，患者獲得了緩解，并持續了5年。 02 驚人發現：最小劑量僅為1個細胞 Joseph A. Fraietta, PhD (left) and J. Joseph Melenhorst, PhD (right)（圖片來源：Penn Medicine） 最讓研究者驚訝的是，他們發現，患者體內的CAR-T細胞是來自單個起源細胞（single, original cell）。“從本質上來說，這意味著，CAR-T療法發揮抗癌作用所需的最小劑量僅為1個細胞！”論文的第一作者Joseph A. Fraietta博士說。 據研究人員介紹，用于治療該患者的CAR-T細胞被設計用于識別白血病細胞上的一種被稱為CD19的蛋白。為了達到這一目的，科學家們利用轉基因病毒將識別CD19蛋白的CAR的遺傳密碼（基因）隨機插入到患者的DNA中。 而分析顯示，在這一特殊的案例中，CAR序列（基因）插入到了一個名為TET2的基因中。TET2通常負責調節血細胞的形成，控制這些細胞的生長。當TET2基因被破壞后（即CAR基因插入其中后），相應的那個CAR-T細胞就會大規模擴增，最終“消滅”了這名患者的白血病。 那些花了好幾年時間研究這個案例的醫生們認為，這是“一系列幸運事件”（a series of fortunate events）帶來的驚喜。 “這是我們一直期待的結果。我們知道，無論如何我們都能從每個病人身上學到很多東西。我們也希望盡可能多的理解患者究竟經歷了什么，以及為什么會有這樣的反應。”Carl June教授總結道。 圖片來源：Nature Medicine （doi:10.1038/s41591-018-0010-1） 03 另一項成果：有效預測CAR-T療法 小編注意到，除這篇最新Nature外，不久前，Carl June教授、Melenhorst博士以及Fraietta博士等科學家還在Nature Medicine雜志上發表了另一篇關于CAR-T治療CLL的研究成果。 在題為“Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia”的研究中，他們找到了一些晚期CLL患者不對CAR-T細胞療法做出反應的原因。 具體來說，研究發現，在接受CAR-T細胞療法之前擁有一個至關重要的、更健康的T細胞子集的CLL患者能夠對治療有部分或完全的臨床響應，而缺乏這些T細胞的患者則不響應CAR-T療法。 分析顯示，這些更加健康的“早期記憶”T細胞以CD8和CD27的表達以及CD45RO的缺乏為標志。研究者們已經在小部分患者中驗證了這一特征，并以100%的準確率預測了哪些患者會達到完全緩解。 Fraietta博士說：“先前已有研究指出，患者預先存在的T細胞質量與較差的臨床響應有關。我們的研究的特別之處是找到了關鍵的細胞子集和特征。有了這樣一個非常強健的生物標志物，我們可以采集患者的血液樣本，測量這類T細胞群的出現率，從而決定是否給患者使用CAR-T療法。篩選最有可能對治療做出響應的患者的能力具有巨大的臨床影響，因為，這樣一來，不太可能響應這類治療的患者就能盡早地尋求其他的選擇。”
|
購買進口儀器、試劑和耗材——就在始于2001年的畢特博生物
www.outdobattery.cn |
|
